马凡综合症是一种显性基因遗传疾病，编码fibrillin-1基因突变引起结缔组织异常，其心血管并发症包括主动脉根部扩张，剥离和破裂等是发病和死亡的主要原因。厄贝沙坦是一种长效选择性血管紧张素-1受体抑制剂，在马凡综合征的治疗中能可能减少主动脉扩张，因而可能进一步降低主动脉剥离与破裂风险。

该研究在英国22个临床中心进行安慰剂对照、双盲随机试验，探究儿童及成人马凡综合征治疗中使用厄贝沙坦对于主动脉扩张率的影响。研究入选6-40岁确诊为马凡综合征的例患者，所有受试者均给予厄贝沙坦75mgqd，然后随机给厄贝沙坦mg（如果患者耐受逐渐加量至mg）或安慰剂。通过超声心动图测量主动脉直径基线值并每年重复测量。所有超声心动图图像由不了解治疗方案的核心实验室进行分析。研究的主要终点是主动脉的根部扩张率（图1）。

图1.研究入选流程图

表1.参与者入选患者人口统计学特征

研究开始时，基线主动脉根部平均直径为34.4mm（标准差5.6）（表1）。与安慰剂组比较，厄贝沙坦组主动脉根部的年变化率小（0.53mm/年[95％CI0.39-0.67]vs0.74mm/年[0.60-0.89]；年平均差–0.22mm[-0.41至-0.02]，p=0.）。随访3年时，平均主动脉根部评估差异直径为-0.67mm（95％CI-1.32至-0.03，p=0.）。舒张期直径测量为相似结论（0.62mm/年[95％CI0.49-0.76]vs0.82mm/年[0.68-0.96];均值差-0.20mm/年[-0.39至-0.01]，p=0.）。

与对照组相比，厄贝沙坦组主动脉根部Z评分的年变化率减小（0.05/年[95％CI-0.02至0.11]vs0.15/年[0.08至0.22]；均值差异为-0.10/年[-0.19至–0.01]，p=0.）。基于佩特森公式Z评分的平均变化率结果为厄贝沙坦与安慰剂相似（-0.10/年，95％CI–0.18至–0.01，p=0.）。随访3年时，主动脉Z评分的平均差异为–0.41mm（95％CI–0.73至–0.08，p=0.）。厄贝沙坦可能在年轻患者和基线主动脉Z评分较高的患者中效果更佳，但无统计学证据支持此结论。研究期间，安慰剂组收缩期和舒张期血压均持续升高，而厄贝沙坦组血压降低。随访1年时，厄贝沙坦与安慰剂组的差异为收缩压-6.3mmHg（95％CI-9.8至-2.9),舒张压-3.6mmHg（-6.5至-0.8），并在整个试验过程中保持不变（图2-3，表2）。

图2.主动脉根部平均直径变化（A）及主动脉Z评分均值变化（B）

表2.主动脉Z评分变化情况

图3.主动脉根部直径变化率

该研究采用双盲设计安慰剂对照，独立的核心实验室在不知治疗分组情况评估超声心动图终点，入选患者中儿童患者比例高，β受体阻滞剂治疗率超过50％，对试验治疗的依从性良好。通过5年随访观察，为儿童和成人马凡综合征患者使用厄贝沙坦可降低主动脉根部扩张提供了证据。该治疗耐受性良好，怀疑为副作用的不良事件发生率在厄贝沙坦和安慰剂组之间无差异。厄贝沙坦在较早期发挥减少主动脉扩张的作用并长期维持，这些效果也通过对血压的影响反映，表明两者可能存在关联。

该研究存在局限性。研究无法完全纳入最初筛选名患者。尽管研究样本量小于计划的样本量仍然是局限性，但在随访和统计分析使用基线与随访数据之间的相关性分析提高了治疗有效性估算的精度。由于部分研究中心报名入组人数较少，根据研究中心，年龄，β受体阻滞剂的使用情况将较多入选患者分配到厄贝沙坦组，低于计划的样本量，且未完全随机分组。

总之，在此双盲，安慰剂随机对照试验中，已经证明厄贝沙坦可以减缓患马凡综合征的儿童和成人主动脉扩张速度且耐受性良好。此研究的临床意义需要进一步研究。

参考文献：

Lancet,PublishedonlineDecember10,